CADASIL vs CARASAL vs CARASIL — Hereditary Cerebral Small Vessel Diseases

At a Glance

Disease Overview

CADASIL

Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy

NOTCH3 · Chr 19p13

Autosomal Dominant Most common hereditary stroke & dementia cause. >220 pathogenic mutations. Characteristic GOM deposits on biopsy.

CARASAL

Cathepsin A-Related Arteriopathy with Strokes and Leukoencephalopathy

CTSA · Chr 20q13

Autosomal Dominant Ultra-rare. First described 2016. Distinctive: central facial palsy, facial pain, REM sleep behavior disorder. No GOM.

CARASIL

Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy

HTRA1 · Chr 10q26

Autosomal Recessive Very rare. First described 1975 in Japan. Distinctive: alopecia, spondylosis, lumbago before age 30.

💡 จำได้ง่าย — ต่างกันแค่ตัวอักษรตัวเดียว

D = Dominant (CADASIL, CARASAL) vs R = Recessive (CARASIL)
CADASIL พบบ่อยที่สุด ส่วน CARASAL มี distinctive features ที่ช่วยแยกได้ทางคลินิก และ CARASIL มี recessive inheritance ร่วมกับ alopecia และ spondylosis ที่เด่นชัด

Genetic Basis

Genetics — Three Genes, Three Inheritance Patterns

CADASIL

NOTCH3

Chr 19p13

>220 pathogenic variants

Missense · Cysteine-altering

→

CARASAL

CTSA

Chr 20q13

~19 patients reported

Cathepsin A deficiency

→

CARASIL

HTRA1

Chr 10q26

<100 patients reported

Homozygous / compound het

🧬

NOTCH3 — CADASIL

Transmembrane receptor สำคัญใน vascular smooth muscle cells มี 34 EGF-like repeats (EGFr) การกลายพันธุ์ทำให้ cysteine residues เปลี่ยนจาก 6 เป็นจำนวนคี่ → misfolding → GOM

🔬

CTSA — CARASAL

Cathepsin A ทำหน้าที่ 3 อย่าง: (1) Stabilize β-galactosidase & neuraminidase (2) Degrade endothelin-1 (3) ควบคุม TGF-β signaling การกลายพันธุ์ทำให้ ET-1 สะสม → arteriolosclerosis

⚙️

HTRA1 — CARASIL

HTRA1 เป็น serine protease ที่ยับยั้ง TGF-β signaling การกลายพันธุ์ homozygous ทำให้ protease activity ลดลงมาก → TGF-β overactivity → vascular fibrosis

⚠️ ข้อควรระวังในการตรวจทางพันธุกรรม

CADASIL ที่เป็น cysteine-sparing mutations (เช่น p.Arg61Trp, p.Arg75Pro, p.Asp80Gly, p.Arg213Lys) อาจไม่ถูกตรวจพบด้วย panel ทั่วไป — ต้องใช้ targeted NOTCH3 analysis แยก ส่วน heterozygous HTRA1 mutations อาจทำให้เกิด phenotype เบากว่า CARASIL คลาสสิกได้

Mechanism

Pathophysiology — Different Pathways to Small Vessel Damage

NOTCH3 → CADASIL

1 NOTCH3 mutation → cysteine residues เปลี่ยนเป็น odd number (5 หรือ 7)

2 EGFr domain misfolding → NOTCH3ECD สะสมผิดปกติ

3 GOM (Granular Osmiophilic Material) สะสมในผนังหลอดเลือด

4 Vascular smooth muscle cells (VSMCs) เสื่อมสภาพ

5 Arteriolar wall หนาตัว + hypoperfusion → white matter degeneration + lacunar infarcts

CTSA → CARASAL

1 CTSA mutation → Cathepsin A function ลดลง

2 Endothelin-1 (ET-1) สะสมมากขึ้น (ไม่ถูก degrade ปกติ)

3 TGF-β dysregulation + lysosomal enzyme instability

4 Severe arteriolosclerosis ของ small cerebral arteries

5 Secondary leukoencephalopathy → stroke + cognitive decline

HTRA1 → CARASIL

1 HTRA1 mutation (homozygous) → HTRA1 protease activity ลดลงอย่างมาก

2 Loss of TGF-β inhibition

3 TGF-β overactivity → ทำให้ผนังหลอดเลือดเสียโครงสร้าง

4 Arterial wall degeneration & fibrosis

5 Small vessel disease → subcortical infarcts + progressive neurological decline

🔍 ค้นพบใหม่: NOTCH3 มีผลกระทบมากกว่าที่คิด

นอกจาก small vessels, NOTCH3 mutations ยังพบว่าทำให้เกิด large intracranial artery anomalies, coronary artery disease และ metabolic abnormalities — บ่งชี้ว่า NOTCH3 มีผลต่อระบบหลอดเลือดทั้งร่างกาย ไม่ใช่แค่สมองเท่านั้น อาจต้องเปลี่ยน concept ของ CADASIL ในอนาคต

Clinical Presentation

Clinical Features — Where They Overlap and Where They Differ

Feature	CADASIL	CARASAL	CARASIL
Onset age	30s–50s	40s–50s	20s–40s
Inheritance	Autosomal Dominant	Autosomal Dominant	Autosomal Recessive
Migraine with aura	Very common	Common	Less common
Ischemic stroke / TIA	Very common	Common	Common
Cognitive decline	Very common	Common	Common
Mood / psychiatric	Common (apathy, depression)	Behavioral disinhibition	Depression, emotional lability
Gait disturbance	Common	Reported	Common
Central facial palsy	Not typical	Distinctive feature!	Not typical
Facial pain / Trigeminal	Not typical	Distinctive feature!	Not typical
REM sleep behavior disorder	Not typical	Distinctive feature!	Not typical
Alopecia (ผมร่วง)	Not typical	Not typical	Distinctive feature!
Spondylosis / Lumbago	Not typical	Not typical	Distinctive feature!
Seizures	Possible	Not reported	Possible

🎯 CADASIL — Clinical clue สำคัญ

Migraine with aura มักเป็นอาการนำในคนอายุน้อย ตามด้วย lacunar strokes ซ้ำๆ และ cognitive decline ภายใน 10-15 ปี มักมี positive family history เพราะเป็น autosomal dominant

🎯 CARASAL — Clinical clues สำคัญ

นึกถึงเมื่อผู้ป่วย middle-aged มี stroke ร่วมกับ central facial palsy, trigeminal neuralgia, และ REM sleep behavior disorder (พูด/ลงมือขณะนอน) โดยเฉพาะเมื่อไม่มีปัจจัยเสี่ยงทั่วไป

🎯 CARASIL — Clinical clues สำคัญ

นึกถึงเมื่อผู้ป่วยอายุน้อย (<30 ปี) มี alopecia หรือ spondylosis ร่วมกับ stroke และ leukoencephalopathy บริบุคคลอื่นในครอบครัวอาจไม่มีอาการ (recessive inheritance)

Neuroimaging

MRI Findings — Overlapping but Distinguishable

MRI Finding	CADASIL	CARASAL	CARASIL
White matter hyperintensities	Diffuse, early	Severe, broad	Diffuse
Subcortical lacunar infarcts	Multiple, recurrent	Present	Present
Temporal pole involvement	Characteristic & specific!	Absent / minimal	Not prominent
External capsule lesions	Characteristic	Variable	Variable
Brainstem involvement	Periventricular	Common	Common
Basal ganglia	Common	Common	Common
Corpus callosum	Common	Less prominent	Common
Cerebral microbleeds	30-70% of patients	More than CADASIL	Present
Brain atrophy	Early, frontotemporal	Reported	Reported
GOM on skin biopsy	Hallmark feature ✓	Absent ✗	Absent ✗

🔬 จุดที่ช่วยแยก CADASIL จาก CARASAL ใน MRI

Temporal pole hyperintensities และ external capsule lesions เป็นลักษณะที่ค่อนข้างจำเพาะต่อ CADASIL หากพบในผู้ป่วยที่ไม่มีปัจจัยเสี่ยงควรส่งตรวจทางพันธุกรรม ส่วน CARASAL มักมี microbleeds มากกว่าและมี brainstem involvement ชัดเจนกว่า

Diagnosis

Diagnostic Approach

Step 1 — Clinical Suspicion

นึกถึง hereditary cSVD ในผู้ป่วยอายุน้อย (<55 ปี) ที่มี stroke, cognitive decline, migraine with aura โดยไม่มีปัจจัยเสี่ยงทั่วไป หรือมี family history ของ similar symptoms

Step 2 — MRI Brain

MRI ช่วยเห็น white matter hyperintensities, lacunar infarcts, microbleeds และ distribution ที่ช่วยแยก CADASIL (temporal pole) จาก CARASAL/CARASIL ควรทำ susceptibility-weighted imaging (SWI) ด้วยเพื่อดู microbleeds

Step 3 — Genetic Testing

Gold standard สำหรับ definitive diagnosis ควรส่ง targeted genetic testing สำหรับ NOTCH3, CTSA, และ HTRA1 พร้อมกัน เพราะ phenotype คล้ายกันมาก

🧪 Skin Biopsy — ยังมีบทบาทไหม?

Skin biopsy สามารถตรวจหา GOM deposits ซึ่งเป็น hallmark ของ CADASIL — ช่วยยืนยัน diagnosis ได้เมื่อ genetic testing ยังไม่ชัดเจน หรือเมื่อสงสัย cysteine-sparing mutation ที่อาจไม่ถูก detect ด้วย panel ทั่วไป สำหรับ CARASAL และ CARASIL ไม่พบ GOM บน biopsy

Treatment

Treatment — No Disease-Modifying Therapy Yet

Current Standard — CADASIL

• Antiplatelet (aspirin, clopidogrel) ลดความเสี่ยง stroke
• Statins ควบคุม cardiovascular risk
• ควบคุมความดันอย่างจริงจัง
• ไม่สูบบุหรี่, ออกกำลังสม่ำเสมอ
⚠️ หลีกเลี่ยง anticoagulants และ thrombolytics — เพิ่มความเสี่ยงเลือดออกเมื่อมี microbleeds

Current Standard — CARASAL

• Symptomatic treatment ตามอาการ
• Stroke prevention — antiplatelet agents
• ควบคุม cardiovascular risk factors อย่างจริงจัง
• รักษาอาการทางจิต (depression, behavioral changes)
• ยังไม่มี specific disease-modifying therapy

Current Standard — CARASIL

• Glucocorticoids — อาจช่วยในระยะ active inflammation (มี case reports ที่ response ดี)
• Immunosuppressives — azathioprine, methotrexate (ใช้บ้างใน literature)
• Antiplatelet — stroke prevention
• Heterozygous carriers ควรติดตามอย่างใกล้ชิด

🚀 Emerging Therapies for CADASIL (2025)

CRISPR/Cas9 Gene Editing	กำลังพัฒนา — แก้ไข NOTCH3 mutation ที่ต้นเหตุ
Antisense Oligonucleotides (ASOs)	ลด NOTCH3ECD accumulation — อยู่ในขั้นตอนวิจัย
NOTCH3 Antibody Therapy	กำจัด GOM deposits จากผนังหลอดเลือด
Mesenchymal Stem Cell Therapy	ซ่อมแซม VSMCs ที่เสียหาย
TGF-β Targeted Therapy	ลด vascular fibrosis — อาจใช้ได้กับทั้ง CADASIL และ CARASAL

Summary Table

Complete Comparison — All Key Points

Parameter	CADASIL	CARASAL	CARASIL
Gene	NOTCH3	CTSA	HTRA1
Chromosome	19p13	20q13	10q26
Inheritance	Autosomal Dominant	Autosomal Dominant	Autosomal Recessive
Prevalence	0.8–5 / 100,000	~19 ราย (ultra-rare)	<100 ราย (rare)
First described	1977	2016	1975 (Japan)
Onset	30s–50s	40s–50s	20s–40s
GOM on biopsy	Yes — hallmark	No	No
Most distinctive feature	Migraine with aura + temporal pole MRI	Central facial palsy + REM sleep disorder	Alopecia + spondylosis + lumbago
Ethnicity	ทุก ethnicity	Dutch (mostly)	East Asian (Japanese, Chinese)
Specific treatment	None yet (emerging)	None yet	None yet

Key Points

10 Take-home Points

1
จำ D=Domniant, R=Recessive — ตัวอักษรตัวเดียวเปลี่ยน inheritance pattern ทั้งหมด ส่วน CADASIL กับ CARASAL ต่างกันที่โปรตีน (NOTCH3 vs CTSA) แม้ inheritance เหมือนกัน
2
CADASIL พบบ่อยที่สุด — เป็น most common hereditary cause of stroke & dementia ทั่วโลก (0.8-5/100,000) มี >220 pathogenic mutations ใน NOTCH3
3
GOM จำเพาะสำหรับ CADASIL — Granular Osmiophilic Material พบได้ใน skin biopsy เป็น hallmark feature ที่ช่วยยืนยัน diagnosis แยกจาก CARASAL และ CARASIL ซึ่งไม่มี GOM
4
CARASAL มี distinctive triad — Central facial palsy + trigeminal neuralgia/facial pain + REM sleep behavior disorder ผู้ป่วยอาจไม่มีปัจจัยเสี่ยง stroke ทั่วไป
5
CARASIL มี alopecia และ spondylosis ก่อนวัย — ผมร่วงและกระดูกสันหลังเสื่อมในคนอายุน้อย (<30 ปี) ร่วมกับ leukoencephalopathy เป็น clinical clue ที่สำคัญ ควรส่งตรวจ HTRA1
6
Temporal pole MRI ช่วยแยก CADASIL — Hyperintensities ที่ temporal pole และ external capsule ค่อนข้างจำเพาะต่อ CADASIL หากไม่มีปัจจัยเสี่ยงควรส่ง genetic testing
7
Genetic testing คือ gold standard — ควรตรวจ NOTCH3, CTSA, HTRA1 พร้อมกันเมื่อสงสัย hereditary cSVD ระวัง cysteine-sparing mutations ที่อาจไม่ถูกตรวจพบด้วย panel ทั่วไป
8
Migraine with aura มักเป็นอาการนำของ CADASIL — อาจเกิดก่อน stroke หลายปี ผู้ป่วยอายุน้อยที่มี migraine with aura ควรถามประวัติครอบครัวและพิจารณา MRI ถ้าสงสัย
9
NOTCH3 mutations อาจมีผลต่อ large arteries ด้วย — ไม่ใช่แค่ small vessels แต่ยังพบ intracranial artery anomalies, coronary artery disease, และ metabolic abnormalities อาจต้องตรวจสอบหลอดเลือดทั้งร่างกายใน CADASIL patients
10
No specific disease-modifying treatment สำหรับทั้ง 3 ภาวะ — ปัจจุบันเป็น supportive care + risk factor modification สำหรับ CARASAL และ CARASIL แต่ CADASIL มี emerging therapies หลายตัวใน pipeline รวมถึง CRISPR, ASOs, และ stem cell therapy ที่กำลังพัฒนา

Sources

References

Neu

Neurology Genetics, 2025 — Expanding the Clinicoradiologic Phenotype of the CTSA-Associated Small Vessel Disease CARASAL: A Comparison With CADASIL

doi: 10.1212/NXG.0000000000200358

Fron

Frontiers in Neurology, 2025 — CADASIL or NOTCH3 mutation spectrum diseases? Genotype-phenotype heterogeneity in >220 mutations

doi: 10.3389/fneur.2025.1662012

Nucl

The Nucleus, 2025 — CADASIL: Emerging Therapeutic Approaches (CRISPR, ASOs, stem cell, TGF-β)

doi: 10.1007/s13237-025-00598-3

Gene

NCBI GeneReviews — HTRA1 Disorder (CARASIL)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK32533/

Acta

Acta Neurologica Belgica, 2019 — Update on CARASAL: Phenotype, Genotype, Pathogenesis, Diagnosis and Treatment

doi: 10.1007/s13760-019-01158-8

NEJM

N Engl J Med, 2009 — Association of HTRA1 Mutations and Familial Ischemic Cerebral Small-Vessel Disease

doi: 10.1056/NEJMoa0801560